Síndrome de Dravet: caracterización clínica electroencefalográfica, genética, tratamiento, evolución y pronóstico en Argentina

Abstract

El síndrome de Dravet (SD) es una forma rara y farmacorresistente de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, que suele aparecer durante el primer año de vida, con crisis desencadenadas a menudo por fiebre, infecciones o vacunas. Se caracteriza por crisis frecuentes y prolongadas, retrasos en el desarrollo y otras alteraciones neurológicas y del comportamiento. La mayoría de los casos son el resultado de variantes patogénicas con pérdida de función en el gen de la subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje (SCN1A). Aunque en los países con pocos recursos el diagnóstico clínico del síndrome continúa siendo crucial, las pruebas genéticas tempranas permiten un diagnóstico oportuno y preciso. En un estudio retrospectivo, analizamos las características clínicas y electroencefalográficas, los hallazgos moleculares, el tratamiento, el curso de la enfermedad y la evolución de los pacientes con SD con marcadores genéticos positivos atendidos en un hospital público de Argentina. Se evaluaron las historias clínicas de 44 pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de SD atendidos en nuestro centro entre marzo de 2018 y junio de 2023. Se detectaron variantes en el gen SCN1A, patogénicas/probablemente patogénicas en 32/44 pacientes (73%). Se identificaron variantes en otros genes relacionados con el síndrome de Dravet (HCN1, STXB1 y SCN1B) en tres pacientes. Se observó que el retraso cognitivo y el deterioro motor eran más graves en los pacientes que presentaban crisis múltiples resistentes al tratamiento y en los que tenían el fenotipo completo con crisis mioclónicas. Encontramos una asociación estadísticamente significativa considerando presencia de estado de mal epiléptico, resistencia al tratamiento farmacológico y no farmacológico y curso evolutivo entre las variantes genéticas de cambio de sentido y truncantes, donde las formas de cambio de sentido tenían un comportamiento más leve que las formas truncantes. El pronóstico para el desarrollo cognitivo fue desfavorable en la mayoría de los casos. Las convulsiones no se controlaron bien con fármacos anticrisis y se debe considerar el tratamiento temprano con terapia de la dieta cetogénica así como cannabidiol. En este estudio encontramos una relación genotipo-fenotipo, con los pacientes con variantes truncantes en el gen SCN1A mostrando un cuadro más grave que aquellos con variantes missense. El retraso cognitivo y el deterioro motor fueron más severos en quienes presentaban crisis persistentes y el fenotipo completo, incluyendo mioclonías y estado de mal convulsivo.

Dravet syndrome (DS) is a rare, drug-resistant form of the epileptic and developmental encephalopathies, usually appearing during the first year of life, with seizures often triggered by fever, infections, or vaccinations. It is characterized by frequent and prolonged seizures, developmental delay, and other neurological and behavioral disturbances. Most cases result from pathogenic mutations in the voltage-dependent sodium channel alpha subunit (SCN1A) gene. Although in resource-poor countries clinical diagnosis of the syndrome remains crucial, early genetic testing allows timely and accurate diagnosis. In a retrospective study, we analyzed the clinical and electroencephalographic characteristics, molecular findings, treatment, disease course and evolution of patients with DS with positive genetic markers seen in a public hospital in Argentina. The medical records of 44 patients who met the diagnostic criteria for DS seen at our center between March 2018 and June 2023 were evaluated. Pathogenic/likely pathogenic SCN1A variants were detected in 32/44 patients (73%). Variants in other DS-related genes (HCN1, STXB1, and SCN1B) were identified in three patients. Cognitive delay and motor impairment were found to be more severe in patients with multiple treatment-resistant seizures and in those with the full phenotype with myoclonic seizures. We found a statistically significant association considering presence of status epilepticus, resistance to pharmacological and non-pharmacological treatment, and disease course between missense and truncating genetic variants, where missense forms had a milder behavior than truncating forms. The prognosis for cognitive development was unfavorable in most cases. Seizures were not well controlled with anti-seizure medications and early treatment with ketogenic dietary therapy as well as cannabidiol should be considered. In this study, we observed a genotype-phenotype relationship, with patients with truncating variants in the SCN1A gene showing more severe features than those with missense variants. Cognitive delay and motor impairment were more severe in those with persistent seizures and the complete phenotype, including myoclonias and status epilepticus.