Acción del zinc sobre las alteraciones linfocitarias T en el hipotiroidismo : señales intracelulares involucradas

Abstract

Resumen: El sistema inmunitario está regulado por una compleja red de factores endócrinos e inmunes y su correcto funcionamiento también depende de un adecuado aporte de micronutrientes. Entre estos factores, se ha demostrado que las hormonas tiroideas (HT) influyen en la respuesta inmune ya que, el estado hipotiroideo genera inmunosupresión. Otro factor estrechamente relacionado con la inmunidad es el zinc; de hecho, está bien establecido que su deficiencia induce una disminución de la actividad linfocitaria generando una mayor susceptibilidad a infecciones y al desarrollo tumoral. Sin embargo, el impacto de los bajos niveles circulantes de las HT sobre el metabolismo de este mineral y su posible relación con el sistema inmune aún no ha sido investigado en profundidad. En este trabajo de tesis se estudió el rol inmunomodulador del zinc y parte de los mecanismos bioquímicos involucrados en un modelo murino de hipotiroidismo. Dado que nuestros estudios previos indicaron que tanto el déficit de las HT como del mineral afectan negativamente la actividad de los linfocitos T (LT), se planteó como hipótesis de trabajo que el estado hipotiroideo podría conducir a una deficiencia de zinc, la cual estaría implicada en la alteración de la funcionalidad linfocitaria T. En este sentido, en el modelo murino de hipotiroidismo se encontró una disminución significativa de la cantidad de zinc con respecto a los ratones eutiroideos, tanto en el hueso como en los ganglios linfáticos. También se encontraron alteradas las respuestas proliferativas ante estímulos antigénicos y policlonales. Es interesante resaltar que todos estos efectos pudieron ser restaurados con la administración de T3 como así también con la suplementación de zinc. Sin embargo, el agregado de este oligoelemento no mejoró la respuesta proliferativa severamente reducida por la ausencia de las HT in vitro, que solo pudo ser restaurada por el agregado de T3 al medio de cultivo. Por otro lado, se estudió la actividad linfocitaria T en un modelo murino deficiente en zinc y se encontró que, de manera similar al efecto de un estado hipotiroideo, la deficiencia del mineral generó una disminución de la respuesta proliferativa ante un estímulo mitogénico. Sin embargo, la deficiencia de zinc, a diferencia del hipotiroidismo, también fue capaz de inducir la apoptosis linfocitaria. En ambos modelos se observó una reducida activación de PKC, sin embargo, únicamente en los ratones hipotiroideos se halló disminuida significativamente la actividad total de la enzima. Con respecto a la expresión de PKC se analizaron sus isoformas α, β y θ, y se encontraron afectadas las expresiones de las tres isoenzimas en los ratones DZn (deficientes en zinc), en cambio, en los hipotiroideos solo las isoformas α y θ presentaron una menor expresión mientras que la β no se vio alterada. Es de importancia destacar que todos los efectos observados en los ratones hipotiroideos se lograron revertir tanto con la administración de T3 como de zinc. Sin embargo, los niveles hormonales no pudieron ser restablecidos por la suplementación del mineral...