El cáncer de mama es la neoplasia diagnosticada con mayor frecuencia y la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en mujeres de todo el mundo. Este abarca una amplia heterogeneidad de subtipos con diferentes características clínicas. Entre ellos, el cáncer de mama triple negativo (CMTN), que carece de la expresión de los receptores de estrógeno (RE), de progesterona (RP) y del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2), se caracteriza por ser altamente agresivo y el más propenso al desarrollo de metástasis (Sung y col., 2021; DeSantis y col., 2019). Este subtipo de carcinoma mamario es el de peor pronóstico y representa entre el 10% y el 15% de los casos de cáncer de mama en el mundo (Prat y col., 2015).

Como no presenta una terapia dirigida disponible, los protocolos terapéuticos basados en la administración de quimioterápicos (antraciclinas/taxanos) constituyen el régimen de tratamiento estándar para el CMTN y están asociados a una elevada toxicidad y a una eficacia terapéutica reducida cuando se presenta resistencia a múltiples fármacos. A la vez, en muchos casos estos tratamientos inespecíficos no producen un impacto significativo en la supervivencia y no han mostrado resultados alentadores en respuesta a la progresión de la enfermedad y metástasis cerebrales (Goldhirsch y col., 2013; Poomier y col., 2020). Es por ello que el estudio de nuevas terapias capaces de alcanzar un beneficio terapéutico en un porcentaje más amplio de pacientes con CMTN es una necesidad clínica urgente.

Una etapa clave en el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos es la identificación de nuevos prototipos y la optimización de los compuestos líderes. Para acelerar el proceso de descubrimiento, reducir la cantidad de candidatos para probar experimentalmente y racionalizar su elección, los modelos matemáticos aplicados a la predicción de actividades biológicas de un grupo de compuestos aportan ventajas indiscutibles. Las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) permiten el diseño molecular dirigido de compuestos sintéticos y sustancias naturales con potencial farmacológico con el fin de potenciar y mejorar la actividad de los mismos (Neves y col., 2018). La histamina es una de las moléculas más investigadas en biomedicina y todos los subtipos de receptores de histamina constituyen blancos farmacológicos prometedores o bien establecidos (Medina y Rivera, 2010; Massari y col., 2020). La histamina surge como nuevo agente terapéutico con capacidad de estimular al sistema inmune, al mismo tiempo de que demuestra ejercer efectos antitumorales y potenciar terapias convencionales ya aprobadas para distintos tipos de cáncer. Los receptores a histamina se encuentran presentes en células y tumores tanto humanos como también en modelos animales y se encuentran involucrados en procesos asociados a la progresión tumoral en la mayoría de los tipos tumorales (Medina y Rivera 2010; Medina y col., 2013; Deiteren y col., 2015; Nicoud y col., 2019; Massari y col., 2020). Nuestros estudios previos demuestran la expresión del receptor histaminérgico de tipo H3 (RH3) en lesiones humanas benignas y malignas, y en líneas celulares derivadas de la glándula mamaria humana. Sus niveles de expresión se correlacionaron con la proliferación celular en muestras de pacientes con cáncer de mama. (Medina y col., 2006, 2008). Ligandos antagonistas del RH3 han demostrado reducir el crecimiento de tumores de CMTN (Martinel Lamas y col., 2013). Recientemente se desarrolló una novedosa serie de compuestos sintéticos derivados de piperazinas con excelente selectividad y alta afinidad por el RH3 (Correa y col., 2017, 2018, 2021). Estos compuestos son buenos candidatos para su evaluación como agentes antitumorales, lo que se estudiará en el marco de este proyecto. En la actualidad se ha difundido la búsqueda de compuestos químicos aislados de fuentes naturales con potenciales actividades biológicas (Medina-Franco y col., 2013). En este sentido, la levoglucosenona es un compuesto derivado de una fuente natural renovable que se obtiene a partir del tratamiento pirolítico de celulosa, un desecho. Ésta se ha utilizado como base para la síntesis de una amplia variedad de derivados con diferentes actividades biológicas, entre ellas han mostrado promisoria actividad antitumoral en cáncer de mama (Tsai y col., 2018, 2020; Delbart y col., 2021).

Es por lo tanto de interés en este proyecto multidisciplinario abordar el diseño racional de compuestos bioactivos mediante estudios de QSAR como estrategia para optimizar el desarrollo de fármacos.

Nuestra hipótesis indica que novedosos compuestos sintéticos derivados de familias de piperazinas y de levoglucosenona, y diseñados mediante QSAR, presentan potentes actividades antitumorales y antimetastásicas para el tratamiento del CMTN.