La histamina como potencial adyuvante de la radioterapia y la quimioterapia. Estudio de los mecanismos responsables del efecto radio y quimiosensibilizador selectivo de tumores de mama triple negativos

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Datos generales

Título del Proyecto
La histamina como potencial adyuvante de la radioterapia y la quimioterapia. Estudio de los mecanismos responsables del efecto radio y quimiosensibilizador selectivo de tumores de mama triple negativos
Coordinador del Proyecto
Organizaciones participantes
 
Fecha de Inicio
01-12-2016
Fecha de finalización
01-12-2019
 

Financiamiento

Entidad financiadora
 
País de las entidades financiadoras
Argentina
Monto
370125, 00

Descripción

Nuestra hipótesis indica que la histamina y los ligandos de sus receptores, particularmente del RH4, aumentan el índice terapéutico de la QT y la RT, ejerciendo selectivamente un efecto citoprotector sobre los tejidos normales y potenciando su efecto sobre las células tumorales mamarias metastásicas, mejorando de esta manera la eficacia de estos tratamientos antitumorales.En primer lugar proponemos profundizar en el estudio del efecto citoprotector de la histamina frente al daño producido por la quimioterapia (QT) y radiación ionizante (RI) y evaluar el papel del RH4 en la respuesta de tejidos normales al daño citotóxico, genotóxico y respuesta inflamatoria producida por estas terapias. Se evaluarán los efectos por RI y la QT en ratones BALB/c RH4-knockout (KO, RH4-/-), en relación a sus correspondientes tipos salvajes. Se estudiarán todos los órganos, incluyendo intestino, médula ósea, bazo, hígado, cerebro, riñón, gónadas, glándulas salivales y corazón. Se evaluará para ratones de tipo salvaje y KO el efecto de la RI o QT combinada con ligandos del RH4 para confirmar la importancia del RH4 y poder identificar otros compuestos citoprotectores. Para profundizar en el conocimiento de los mecanismos a través de los cuales la histamina afecta selectivamente la respuesta a la RI y evaluar su posible efecto sinérgico con la QT, se propone evaluar si ésta y ligandos de sus receptores pueden aumentar la eficacia antitumoral de la QT y la RI, in vitro en líneas celulares humanas de cáncer de mama triple negativo (CMTN) con distinto potencial metastásico, mediante la evaluación de la supervivencia clonogénica y elaboración de isobologramas, muerte celular, estudio del metabolismo de ROS y estrés oxidativo, daño al ADN y evaluación del perfil metabólico (metabolómica). Se propone estudiar in vivo la respuesta al tratamiento combinado de la RI o QT con histamina de tumores de CMTN humanos desarrollados con células MDA-MB-231, de metástasis cerebrales con la sublínea MDA-MB-231-BRM2 y de metástasis óseas con la sublínea MDA-MB-231-BoM en ratones nude. Se determinará la evolución del tamaño tumoral, capacidad metastásica, estudios histológicos, marcadores de proliferación, apoptosis, daño al ADN sobre el tumor primario y metástasis dependiendo del modelo. Se realizarán estudios histopatológicos en tejidos normales y demostrar el efecto selectivo. Finalmente se propone evaluar el papel del sistema inmune en la acción antitumoral y también en el efecto sensibilizador selectivo de la histamina frente a la QT y RT en CMTN. Se realizarán estudios in vitro en la línea celular murina de CMTN metastásico 4T1 e in vivo en tumores ortotópicos desarrollados con estas células en ratones BALB/c. Se busca estudiar la modulación de la inmunidad antitumoral, analizando el contenido y distribución de subpoblaciones linfocitarias, macrófagos y células supresoras de origen mieloide (MDSC) en el infiltrado tumoral, ganglios linfoides y bazos de ratones portadores de tumor
 
Palabras Clave
HISTAMINA; RADIACION IONIZANTE; DOXORRUBICINA; RADIOPROTECTOR; SENSIBILIZADOR